對于體外診斷試劑注冊產(chǎn)品來說，臨床試驗是多數(shù)注冊項目都會面對的事項。本文為大家介紹幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)認(rèn)可及醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計，一起看正文。

一、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的認(rèn)可

境外臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結(jié)果影響的論證資料。注冊申請人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗技術(shù)審評要求，論證境外臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性。

二、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑臨床試驗設(shè)計要點

2.1與對比方法的比較研究

2.1.1對于已有同類產(chǎn)品上市的，臨床試驗應(yīng)選擇已上市的同類產(chǎn)品作為對比試劑，評價申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的一致性，評價內(nèi)容應(yīng)包括耐藥基因及位點的檢測和相關(guān)內(nèi)控基因的檢測。對比試劑的選擇應(yīng)考慮檢測的耐藥基因及突變位點范圍、適用的樣本類型、產(chǎn)品性能等方面應(yīng)與試驗體外診斷試劑具有良好的可比性，選擇已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗時，對比試劑配套使用的核酸提取試劑應(yīng)滿足其說明書要求。

對比方法建議選擇能夠區(qū)分不同基因及不同突變位點的產(chǎn)品。如臨床試驗選擇不區(qū)分突變位點的產(chǎn)品作為對比產(chǎn)品，臨床試驗還應(yīng)針對對比方法檢測陽性病例采用合適的方法確認(rèn)突變類型。

2.1.2對于尚無同類產(chǎn)品上市的，申請人可采用試驗體外診斷試劑與核酸序列測定（如Sanger測序等）方法進(jìn)行對比試驗，評價兩種檢測方法的一致性，評價內(nèi)容應(yīng)包括耐藥基因及位點的檢測和相關(guān)內(nèi)控基因的檢測。

臨床試驗資料中應(yīng)對測序方法進(jìn)行詳細(xì)的介紹，針對測序過程的引物設(shè)計應(yīng)提供依據(jù)。明確檢測過程中配套使用的核酸提取試劑，針對測序方法提交性能驗證數(shù)據(jù)，證明測序方法與試驗體外診斷試劑的可比性。如測序試驗委托其他機(jī)構(gòu)完成，還應(yīng)提交由臨床試驗機(jī)構(gòu)委托第三方機(jī)構(gòu)/實驗室開展相關(guān)試驗的測序服務(wù)合同/協(xié)議。

2.2與藥敏試驗的比較研究

在上述比較研究的基礎(chǔ)上，為了進(jìn)一步評價產(chǎn)品臨床性能，臨床試驗還應(yīng)采用試驗用體外診斷試劑與幽門螺桿菌體外藥敏試驗（如E-test試驗等）進(jìn)行比較研究。臨床試驗過程中選擇的微生物藥敏檢測試劑抗生素應(yīng)與產(chǎn)品說明書預(yù)期用途中明確的抗生素一致。

3.臨床試驗受試人群的選擇

臨床試驗的受試人群應(yīng)來自產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，基于產(chǎn)品預(yù)期用途，臨床試驗入組人群應(yīng)為已確診為幽門螺桿菌感染的病例。幽門螺桿菌感染的確診可以為尿素呼氣試驗（UBT）、已上市幽門螺桿菌核酸或抗原檢測試劑、組織學(xué)檢測等。

針對2.1與對比方法的比較研究(耐藥基因檢測與已上市同類產(chǎn)品和/或核酸序列測定方法的比對研究)，因入組病例在治療前及治療后病原體載量及耐藥情況可能存在差異，為了充分評價產(chǎn)品性能，建議臨床試驗針對治療前和治療后的病例均有一定數(shù)量的入組。

針對該類產(chǎn)品特點，產(chǎn)品在設(shè)計過程中包括內(nèi)控基因。為了進(jìn)一步評價內(nèi)控基因的性能，臨床試驗需開展內(nèi)控基因與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測定方法的比對，該部分研究入組人群應(yīng)為疑似幽門螺桿菌感染的病例。

臨床試驗應(yīng)針對耐藥基因入組一定數(shù)量的弱陽性病例。

4.臨床試驗樣本類型

幽門螺桿菌耐藥基因檢測可能涉及的樣本類型包括胃粘膜組織、糞便等。臨床樣本的采集建議按照國家衛(wèi)健委發(fā)布的相關(guān)實驗室檢測技術(shù)方案執(zhí)行。對于胃黏膜組織，如臨床前性能研究確認(rèn)新鮮胃黏膜組織和凍存胃黏膜組織之間不存在差異，則臨床試驗可以匯總統(tǒng)計或以其中一種開展。

如申報產(chǎn)品適用于不同的樣本類型，例如胃粘膜組織、糞便等，應(yīng)針對不同樣本類型分別進(jìn)行臨床性能評價，包括分別進(jìn)行樣本量的估算等。

5.臨床試驗樣本量

建議采用單組目標(biāo)值法公式進(jìn)行樣本量估算，臨床試驗陽性樣本和陰性樣本數(shù)量應(yīng)分別滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

5.1針對與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測定方法的對比試驗，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算每個抗生素耐藥基因的最低陽性和陰性樣本例數(shù)。

樣本量估算公式如下：

臨床試驗中，針對產(chǎn)品檢測范圍內(nèi)的每種突變位點均應(yīng)具有一定的陽性例數(shù)。針對臨床常見的各突變位點分別不低于70例。針對臨床試驗過程中較難收集的突變位點，病例數(shù)不少于30例。

5.2針對與藥敏試驗的對比試驗，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算每個抗生素的最低耐藥和敏感樣本例數(shù)。其中靈敏度和特異度的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）的設(shè)置應(yīng)滿足臨床使用需求。

5.3針對內(nèi)控基因與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測定方法的對比試驗，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算最低陽性和陰性樣本例數(shù)。其中陽性符合率和陰性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）的設(shè)置應(yīng)滿足臨床使用需求。

6.臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析

臨床試驗結(jié)果一般以四格表的形式進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計算試驗體外診斷試劑的靈敏度和特異度，或與對比方法的陽性/陰性符合率及其95%置信區(qū)間。

臨床試驗報告中應(yīng)對入組受試者的基本情況進(jìn)行分析，包括受試者年齡、性別的分布情況，以及臨床診斷背景、既往治療情況等。特別應(yīng)針對用于特異性評價的各類受試者進(jìn)行歸類匯總，確認(rèn)入組樣本具有較好的代表性。臨床試驗中如涉及不同樣本類型，應(yīng)針對每種樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計分析。

臨床試驗應(yīng)針對經(jīng)治療及未經(jīng)治療的病例進(jìn)行亞組分析，產(chǎn)在兩個亞組中的性能應(yīng)滿足臨床要求。

臨床試驗中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的臨床癥狀、臨床診斷以及疾病治療、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行充分的分析。臨床試驗結(jié)果應(yīng)能夠證明產(chǎn)品臨床性能滿足臨床要求。

三、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑臨床證據(jù)的形式要求

申請人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機(jī)構(gòu)倫理審查意見、臨床試驗方案、臨床試驗小結(jié)、臨床試驗報告以及臨床試驗數(shù)據(jù)庫。

臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表中應(yīng)提供病例的臨床診斷結(jié)果及支持病例臨床診斷結(jié)果的信息。